FARMACOLOGIA DE FENIL-DIHIDROPIRIDINAS

IMPORTANCIA EN EL TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO

Como afirma la Organización Mundial de la Salud, la incidencia de la hipertensión arterial es muy elevada y podría alcanzar, en algunos países, el 15-22% de la población adulta.
La hipertensión arterial ejerce una influencia importante en la calidad de vida. Es uno de los principales factores de riesgo:
· Cardiovascular (riesgo de arteriopatía coronaria y enfermedades cerebrovasculares).
· En la progresión de la disfunción renal.
Dado que la prevalencia de la hipertensión aumenta con la edad, se espera que la incidencia y la importancia de este proceso clínico aumenten aún más en los países occidentales, en paralelo con el incremento del promedio de la esperanza de vida.
El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial disminuye significativamente la incidencia de enfermedades cerebrovasculares y coronarias. Por ejemplo, se ha calculado que el aumento de la presión diastólica podía incrementar la mortalidad al cabo de dos años en un 8% con cifras entre 100 y 120 mm Hg, y en un 64% con valores superiores a 150 mm Hg.

FARMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION

Hay varias clases de medicamentos que resultan eficaces en el tratamiento de la hipertensión arterial. Aunque recientemente la Organización Mundial de la Salud ha subrayado que la elección de un fármaco determinado se debe basar en las características clínicas específicas del paciente concreto, los medicamentos de primera elección más utilizados son:

1 Diurieticos.
2 Beta-bloqueantes.
3 Antagonistas del calcio.
4 Inhibidores de la enzima convertidora

de la angiotensina.
5 Alfa-bloqueantes.

Entre estos grupos farmacológicos, los antagonistas del calcio constituyen sin duda una opción terapéutica importante para un tratamiento antihipertensivo eficaz. En efecto, los antagonistas del calcio son muy eficaces en todas las fases clínicas de la hipertensión arterial:
Hipertensión leve o moderada, hipertensión grave, hipertensión arterial complicada con lesiones de los órganos efectores y casos en que la hipertensión arterial se asocia con otras enfermedades concomitantes.

Al igual que otras clases de fármacos antihipertensivos, los antagonistas del calcio pueden inducir efectos adversos, como cefalea y edema maleolar, que a veces obligan a la suspensión del medicamento. La mayor limitación proviene de los efectos adversos intrínsecos que los antagonistas del calcio pueden inducir en el corazón por su acción cronotrópica e inotrópica negativa y por la posibilidad de taquicardia refleja.
En los últimos años, el propósito de la investigación farmacológica ha sido elaborar nuevas moléculas capaces de mantener una buena eficacia antihipertensiva sin efectos adversos.


EVOLUCION DE LAS FENIL-DIHIDROPIRIDINAS

Los antagonistas del calcio se introdujeron en clínica hace más de 30 años.
Desde la introducción de la nifedipina en 1975, se han descrito una gran cantidad de nuevos derivados de DHP, conocidos como de segunda y tercera generación.
La primera, con la nifedipina como prototipo; la segunda, con agentes como la nimodipina, que tenían mejores propiedades físico-químicas y farmacodinámicas; y la tercera generación, con representantes como la amlodipina, que además de una mejor farmacocinética uniría a su perfil farmacológico una serie de acciones pleiotrópicas potencialmente beneficiosas.

Algunas dihidropiridinas presentan acciones particularmente importantes en lechos vasculares especiales: La nimodipina tiene una acción notable en los vasos cerebrales, mientras que la nicardipina tienen preferencia por los vasos coronarios.
Para algunos agentes, ha habido reportes de posibles acciones adicionales, entre las cuales se encuentran la inhibición de la agregación de moléculas de LDL modificadas (efecto atero-protectivo), acciones antioxidantes, reversión de cambios de membrana inducidos por enriquecimiento de colesterol, aumento de la síntesis de óxido nítrico e inhibición de la agregación plaquetaria.
Estos efectos en general han sido reportados con relación a la amlodipina, la lacidipina y la lercanidipina.


METABOLISMO DE FENIL-DIHIDROPIRIDINAS

Tienen una muy buena absorción gastrointestinal, pero la biodisponibilidad por vía oral, puede reducirse sustancialmente por causa del efecto de primer paso hepático. Entre los agentes que son afectados de manera más importante por el primer paso hepático se encuentra la isradipina, mientras que la nifedipina y la nicardipina están relativamente libres de este efecto.
Tienen alta unión a proteínas plasmáticas, pero el volumen de distribución tiende a ser relativamente alto. Aunque hay cierta excreción renal, el metabolismo es la vía más importante de eliminación de estos fármacos.
La vida media de las fenildihidropiridinas más antiguos es relativamente corta y por eso para la nifedipina, se dispone de preparados de liberación prolongada.

Las dihidropiridinas causan vasodilatación particularmente notable, sobre todo si son las de acción más corta como la nifedipina. La vasodilatación genera una reducción importante de la presión arterial, a expensas de la producción de reflejos simpáticos que aumentan la actividad cardiaca (efectos cronotrópico e inotrópico positivos), que son compensados en gran medida por la acción directa de los agentes que poseen una acción cardíaca relevante, como las fenilalquilaminas y las benzotiazepinas.
Es por esto que la asociación de beta-bloqueantes y dihidropiridinas puede ser aconsejable en algunos casos.

REACCIONES ADVERSAS DE FENIL-DIHIDROPIRIDINAS

En general son muy bien tolerados y la terapia con los mismos no necesita ser descontinuada por reacciones adversas sino en 7 % de los pacientes tratados con dihidropiridinas.
Las dihidropiridinas se asocian frecuentemente a manifestaciones secundarias a su gran acción vasodilatadora, como taquicardia refleja, edemas, rubor y cefalea.
El grado de selectividad vascular varía considerablemente entre las DHP, por lo que actualmente se sigue trabajando en la búsqueda de nuevas modificaciones estructurales, con el objetivo de encontrar una mayor vasoselectividad para así evitar los efectos colaterales sobre el miocardio durante la terapia antihipertensiva a largo plazo.
Las DHP reducen las complicaciones en hipertensos y en la insuficiencia cardíaca congestiva, con la misma efectividad que compuestos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, por lo que aún se siguen prescribiendo exitosamente y sobre todo las DHP de larga duración.

FARMACOLOGIA DE AMLODIPINA

Los antagonistas del calcio del tipo de las dihidropiridinas, como la nifedipina, se han utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial y la angina pectoris. La nifedipina se absorbe rápidamente luego de la administración oral, pero sufre una depuración hepática extensiva, lo cual obliga a administrar 3 tomas diarias. Las concentraciones plasmáticas de nifedipina aumentan y disminuyen rápidamente luego de cada dosis, lo cual produce efectos adversos tales como cefaleas, taquicardia y eritema facial. La vida media plasmática prolongada de la amlodipina y la lenta aparición de su efecto terapéutico, hacen que esta droga no presente los efectos secundarios asociados a otras dihidropiridinas.

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS DE AMLODIPINA

La amlodipina, una nueva dihidropiridina, fue desarrollada para mantener las propiedades farmacológicas de la nifedipina pero mejorando las propiedades farmacocinéticas de la misma. La molécula de amlodipina no sufre la extensa oxidación hepática que causa la alta depuración de otras dihidropiridinas. El átomo de nitrógeno del anillo dihidropiridínico queda protegido de la oxidación por el impedimento estérico que significa la larga cadena lateral de la amlodipina. La droga no sufre un metabolismo de primer paso importante y, al ser fácilmente absorbida, se obtiene una alta biodisponibilidad. La amlodipina posee un puente de hidrógeno intramolecular que parece ser responsable del mayor volumen de distribución y la mayor vida media de esta droga respecto de sus análogos.

FARMACOLOGIA IN VITRO DE AMLODIPINA

Las propiedades fisicoquímicas de la amlodipina dan lugar a efectos farmacológicos interesantes, caracterizados por la aparición y la desaparición gradual de la acción terapéutica.La amlodipina inhibe las contracciones dependientes de calcio en la aorta de rata con el doble de potencia que la nifedipina, pero con un comienzo de acción mucho más lento (3 hs vs. 30 min). La velocidad con la cual la amlodipina alcanzó el efecto máximo fue dependiente de la dosis, lo cual es consistente con un proceso de primer orden.

FARMACOLOGIA IN VIVO DE AMLODIPINA

En experimentos realizados en perros, tanto la amlodipina como la nitrendipina administradas en bolo produjeron vasodilatación arterial, con una reducción dosis-dependiente de la resistencia vascular sistémica y coronaria, asociada a un aumento en el flujo sanguíneo coronario, la contractibilidad miocárdica, la frecuencia y el volumen minuto cardíacos. Las respuestas producidas por la amlodipina aparecieron en forma más gradual y tuvieron mayor duración que las producidas por la nitrendipina. En perros con hipertensión de origen renal, el efecto antihipertensivo de la amlodipina apareció en forma gradual, obteniéndose una reducción máxima de la presión sanguínea a las 8 horas posteriores a la dosis.

INTERACCION DE LA AMLODIPINA CON CANALES DE CALCIO TIPO L

El análisis cinético reveló que la aparición gradual del efecto funcional de la amlodipina ocurría con constantes de disociación 2 ó 3 órdenes de magnitud inferiores que los de las otras dihidropiridinas. Este efecto también puede ser el resultado de la carga positiva y la conformación espacial de la amlodipina, que hacen que la molécula se ubique dentro de las membranas celulares, reduciendo el acceso de las moléculas al sitio receptor. Los estudios de unión de radioligandos realizados por el autor mostraron que las tasas de asociación y disociación en músculo ventricular de perro son lentas pero que la molécula tiene alta afinidad por los receptores de dihidropiridinas. Otras investigaciones muestran que la amlodipina desplaza completamente al diltiazem en condiciones en las cuales la nitrendipina sólo lo desplaza en forma parcial. Estos resultados sugieren que la amlodipina puede interactuar tanto con los receptores de dihidropiridinas como con los de diltiazem.

FARMACOLOGIA DE NIFEDIPINA

En 1969 se demostró que un derivado del verapamilo, el galopamil y otros compuestos, como la nifedipina, bloquean el movimiento de calcio por el canal lento y, así, alteran la fase de meseta del potencial de acción cardiaco.
Actualmente la nifedipina es usada como antianginoso, antihipertensivo y supresor del trabajo de parto pretérmino.
La nifedipina es una dehidropiridina bloqueadora de los canales lentos del calcio. Inhibe el influjo transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardíaco y en el músculo liso, en tanto la liberación del calcio desde los sitios de almacenamiento intracelular también participa en la contracción del músculo liso vascular, sobre todo en algunos lechos vasculares. Además, la entrada de calcio extracelular puede desencadenar la liberación de más calcio desde las reservas intracelulares.

Poseé mayores propiedades vasodilatadoras en las arterias coronarias y a nivel arterial periférico que el verapamilo y con mínimos efectos en la capacitancia venosa. No tiene, o tiene muy poco efecto depresor en el nodo sinoauricular o atrioventricular, es decir, casi no produce bradicardia. Elefecto antihipertensivo es provocado muy probablemente por la disminución de las resistencias periféricas. Como reflejo ante la antihipertensión puede haber incremento en la frecuencia cardiaca, incremento en el gasto cardiaco y retención hídrica. Proporciona alivio sintomático en el vasoespasmo de la enfermedad de Raynaud.

La nifedipina mejora la oxigenación miocárdica (mejorando abasto/demanda), por lo que es muy útil en el angor pectoris. La nifedipina, como otros calcio-antagonistas, produce vasodilatación cerebral. La perfusión cerebral y la presión intracraneana aumentan. La presión de perfusión cerebral disminuye (PPC = PAM - PIC).

EFECTOS ADVERSOS DE NIFEDIPINA

Potencia el efecto de los relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes; tiene efecto cardiodepresor aditivo con los agentes volátiles halogenados, y otros antihipertensivos como diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y otros vasodilatadores; incrementa la toxicidad de la digoxina, benzodiazepinas, carbamazepina, hipoglicemiantes orales y, posiblemente, quinidina y teofilina; administración adjunta con beta-bloqueadores puede producir insuficiencia cardiaca, bloqueos de conducción aurículoventricular, hipotensión y bradicardia severas. Con bupivacaína puede presentarse bradicardia e hipotensión arterial. Paro cardiaco si se administra con verapamilo o dantroleno endovenosos. Disminuye el efecto del litio; disminuye el aclaramiento renal de la cimetidina; químicamente incompatible con soluciones como bicarbonato de sodio y nafcilina; la molécula de nifedipina puede ser desplazada de sus sitios de acción por otras moléculas como anticoagulantes orales, difenilhidantoína, salicilatos, sulfonamidas y sulfonilureas.

Debe monitorizarse la presión arterial después de la administración de nifedipino; usarse con mucho cuidado en pacientes ancianos, hipovolémicos, en aquellos con infarto miocárdico agudo, angina inestable, depresión miocárdica severa o en presión intracraneana aumentada. Las tabletas de nifedipino de duración prolongada no deben dividirse ni masticarse.